肠·道 | 孔栋：人越胖瘦素越多，却无法瘦成闪电，问题竟然在大脑？
大家晚上好，我是来自于美国塔夫茨大学医学院神经科学系的孔栋。
首先我想特别感谢中国肠道大会还有热心肠先生的热情邀请，让我能够有机会站在这里和大家面对面的交流，来探讨一些我的科研还有分享一些我对肠道的理解。
今天我给大家带来的演讲主题是“神经代谢”，大家可能会在想，神经、代谢、肠道，这三者之间会有什么关系呢？那么在接下来的20分钟里，就让我们一起来探讨一下吧。
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提到代谢，我们普遍意义上会认为它是一个具有西方意义的舶来词，充满了科学的味道。
其实不然，我们国家在很早的道家著作《文子·自然》当中，就有过记载——“轮转无穷，象日月之运行，若春秋之代谢”；那么在唐代的孟浩然的诗《与诸子登岘山》当中也有过描述——“人事有代谢，往来成古今”。
确实，代谢实际上在古文当中就是更替变换的意思。
那么代谢的英文单词Metabolism，它来源于古希腊，它的词根在希腊语当中相对应的是Change，也是变换更替的意思。
所以中外同源，它指的是在生物体当中物质和能量不断交换的过程。实际上是描述了在生物体当中发生的，用于维系生命的一系列化学反应的总和。
那么这些反应的存在，就使得生物体可以不断地去生长、繁衍，然后保持它们应该有的结构、功能，甚至是对于外界环境的迅速反应。
代谢可以分为两类，分解代谢是把一些大的分子分解而产生能量；那么合成代谢是指的利用能量来合成细胞活动所需要的各种重要的组分，比如说像蛋白质、核酸等等。
人之所以为人或者说是生命之所以为生命，都离不开代谢！
我对它感兴趣，不仅仅是因为代谢非常的重要，还因为代谢的调节足够复杂。
那么在这张图当中，我给大家展示的是人的代谢途径。其复杂程度可以堪比我们北京市的城市交通图。
那么从这张图当中，我们也可以看到各种不同的代谢产物、代谢中间物，它们的合成、分解以及介入各种不同的化学反应当中的生物酶系统。
实际上，在100多年前，科学家们就已经大致勾画出来了代谢途径的这么一张图。但很可惜的是，直到现在这张图还不完整，还在不停的被完善当中。
那么与这张图相对应的，在过去的百年间，由于代谢相关的研究而诞生的诺贝尔奖高达24次，所以代谢研究的价值以及它的重要性一目了然。
那么代谢发生异常的时候，生物体的结构和功能就会被解体，各种严重影响机体的健康和生命的疾病，比如像是肥胖、糖尿病、心血管疾病、癌症还有神经退行性疾病等，就会随之而来。
因此我们的体内实际上进化了一套非常严密的机制，用来严格的调控我们代谢过程的各个环节，而使之达到一种动态的平衡状态，我们称之为Homeostasis（代谢稳态）。
这一概念也符合我们国家儒家的中庸思想——过犹不及。
那么Homeostasis 或者说是称为代谢稳态，有很多非常有代表性的例子。这里有两个既是我所钟爱的研究方向，我想也是在座的各位所关心的问题——体重和血糖。
那么接下来呢，就让我们用这两方面做为例子，来做一下简单的探讨。
我们知道，当体重调节发生的时候，不管是通过膳食改变、节食还是运动，其本质上反映的都是能量的博弈。
简单来说，我们的人体就相当于这么一台天平。在天平的一端，是我们的饮食，也就是我们所摄入的能量；那么在另外一端，是能量的需求，也是我们平时所需要和消耗的能量。
一般来说，我们并不用去刻意的关注体重，因为一个正常成年人的体重，它是可以被长期的稳定在一个平衡的状态。
那么不管是我们偶尔吃一顿大餐，或者说是跑一场马拉松，体重都不会有太大的变化。只有摄入的能量显著的高于消耗的能量，那么多余的能量就会在体内转化成为脂肪，然后肥胖就产生了。
同样的道理，当血液葡萄糖的调节失控的时候，糖尿病也就发生了。
我们知道，也相信生活在我们体内的数以百兆计的肠道细菌，实际上是和我们的身体健康状态密切相关的。
当这些细菌发生异常的时候，各种疾病就会应运而生，其中首当其冲的实际上是代谢性的疾病。
从另外一种角度上来讲，也可以说科学家们对于代谢疾病的探索和研究，也催生了肠道菌群这一伟大的领域。
确实，无数的证据表明，肥胖和糖尿病的病人当中，不管是肠道菌群的比例还是组成都有显著的区别。
通过粪菌移植、膳食纤维、益生元或者益生菌用来改善或者说是控制肠道菌群，又可以反过来影响体重和血糖，从而改善肥胖和糖尿病。
所以我们说，肠道菌群的异常是肥胖和糖尿病发病的重要原因。
自从美国的Jeffrey Gordon教授实验室，在2006年发表了颠覆性的结果，报道了肠道菌群在一种激素（瘦素）缺失的肥胖小鼠中的功能之后，十几年下来，我们今天可以非常自信的站在这儿、坐在这儿来畅谈肠道菌群。
但很可惜的是，肠道菌群是如何来影响代谢，又是怎么样来控制、来导致肥胖和糖尿病，依然不清楚。
更深一步来讲，有哪些具体的菌株参与其中，而又采取了什么样的方式和分子机制，人类也是一头雾水。
我们可以说，精准的、治疗性的利用肠道菌群来治疗疾病恢复健康的时代，都还没有到来。那么这一方面会跟肠道菌群高度的复杂性相关，从另外一方面来讲，也源于我们对于代谢调节认知不足。
那么我们现在就要问了，代谢是怎么被调节的呢？实际上，科学家们对代谢调节机制的认知过程，是源于对各种编码蛋白的基因的探索。
尤其是由于近些年来基因组测序的突飞猛进的发展，使得我们可以针对于病人的基因组进行研究，从而发现许许多多的与肥胖、糖尿病还有代谢综合征相关的基因。
作为最大规模的一次尝试，我的一位哈佛医学院的合作者在2015年在《自然》当中发表了一篇论文。
他们报道了一项针对于34万肥胖病人的基因组相关性研究，找到了差不多500个新的与肥胖和代谢综合征相关的基因。
而让人惊讶的是什么呢？他们发现有差不多90%的基因是表达在我们的神经系统，也就是我们的大脑当中。
而只有10%的基因散布在我们本来以为非常重要的周边组织，包括脂肪、肌肉、消化道、肝脏等等。
这一发现实际上是远远出乎许多科学家的预料，但是它跟我的研究方向却不谋而合。
它不仅表明代谢对于大脑有着至关重要的影响，同时它还表明代谢调节的根本，或者说是我们所熟悉的代谢疾病的发生，很有可能就发生在大脑当中。
我们甚至同时还可以做出另外一个推断，我们所知道的肠道菌群的对于代谢的神奇功能，也可能会是由于它们作用在我们大脑当中而发起的。
那么当我们谈到神经代谢的时候，实际上我们是在进行着两方面的工作。
一方面，我们是在尝试着去分析大脑当中的神经元，是如何对于内外环境的改变而做出反应，并迅速的来调节代谢的平衡。
另外一方面，我们也在探索这些和代谢相关的信号，包括代谢的产物、中间物以及跟代谢相关的这些激素，它们又是怎么样来抵达大脑，从而影响无数的神经元的功能。
那么下面我就想给大家举一个小例子。
我们知道，肠道菌群的兴起和它的研究，实际上离不开一种激素（瘦素）缺失的肥胖小鼠模型——ob/ob mice。
瘦素，顾名思义就是一种让人瘦下来的激素，可以说是近百年来人们所发现的最重要的激素当中的一种。
瘦素的发现的重要性，我们觉得怎么强调都不过分。因为它从根本上回答了，肥胖的产生实际上是有着它重要的生物学基础，而不是以前大家所认为的是一种意志力的丧失。
同时，瘦素的发现也开创了一个崭新的时代，一个利用基因和分子生物学来研究代谢的时代。
谈到瘦素的时候，我想我们不能不谈到另外一种对于代谢调节有着极其重要功能的激素，那就是调节血糖的胰岛素。
那么在100年前，实际上肥胖和肥胖相关的II型糖尿病，并没有像现在一样这么流行。另外一种极其大的影响到人的健康的是一类自身免疫性疾病——I型糖尿病。
那么I型糖尿病，我们现在知道，是由于免疫系统的紊乱，从而使得自身产生了去攻击自身β细胞的抗体，而造成胰岛素的缺失，从而诱导了非常严重的高血糖还有代谢综合征。
在胰岛素被发现之前，实际上I型糖尿病并不是可以通过每天地去注射胰岛素而很好控制的一种慢性疾病，它实际上曾经是一个夺取了无数青少年生命的致死性的绝症。
因而呢，在1994年当编码瘦素的基因被克隆了之后，人们充满希望的认为，肥胖可能就会像胰岛素治疗糖尿病一样，完全可以治好了。也就是说，我们面临的将是一个没有胖子的世界。
那么结果是这样吗？不是的！实际上科学家们很快的就发现了，瘦素的治疗只在极少数的先天性缺乏瘦素的肥胖病人当中有效。
而对于绝大多数的肥胖病人来说，瘦素的治疗毫无反应。而且更有甚者，在绝大多数的这些肥胖病人当中，他们已经有了超高的瘦素水平。
为什么呢？瘦素实际上是产生于脂肪组织当中，也就是说体内的脂肪越多，分泌的瘦素到血液当中也就越多。
那么瘦素到达了血液循环当中，就会来到大脑，主要作用于大脑的神经元，用来调节饮食还有能量代谢。
也就是说，在低脂的情况下，瘦素会告诉大脑多吃一点，然后来弥补能量的亏空；当高脂的时候，升高的瘦素又会作用在大脑，告诉大家要合理的饮食，要增加能量代谢，从而维持一个稳定的体重。
也就是说，瘦素实际上是一个告诉我们身体能量储备的信号。
那么在肥胖病人当中，如果说是这样的话，那么他们超高的瘦素水平应该会让这些人更好的来控制饮食，更多的消耗能量。
那为什么这些人没有迅速的瘦成一道闪电呢？实际上是因为瘦素抵抗。
那么当瘦素抵抗发生的时候，尽管血液当中的瘦素水平很高，但是大脑当中的神经元所接触到的瘦素的刺激却非常的少。
也就是说，尽管身体已经有了足够的脂肪积累，但是大脑却依然错误地认为能量还属于亏空的状态。所以它就会进一步的去刺激摄食，减少能量使用，从而进一步的来促进肥胖。
也就是解释了为什么说在肥胖病人当中，他们很难控制自己的食欲，而且即便是通过一些手段，比如说像节食，暂时性的把体重降下来，只要是瘦素抵抗的状态还在，那么体重又会迅速的回弹过去。
所以我们现在普遍地认为，解决瘦素抵抗是我们攻克肥胖的最后一道门槛。那么如何解决瘦素抵抗呢？我们需要对瘦素的作用机制有一个特别详细的了解。
自从瘦素被发现以来，25年了，无数的优秀的科学工作者在这一领域当中做出了卓越的贡献，发表了数以万计的论文，极大地推动了跟瘦素相关的研究。
然而我们对于瘦素的认知还依然非常有限，不提瘦素抵抗，就连一些跟瘦素相关的最基本的机制，我们都还不清楚。
比如说，我们知道瘦素作用在大脑，而大脑当中有数以千亿的神经元，到底是哪些神经元介导了瘦素对于体重的调节？不知道。
因为这个问题不知道，所以瘦素是采用了何种的机制、什么样的分子途径来影响大脑神经元功能的，也不清楚。
这两个问题都不知道，我们从何而谈解决瘦素抵抗呢？
在几年前的时候，有两个非常优秀的年轻人——Jie（杰）和Chris（克瑞斯）来加入到我的实验室，分别从事博士后和博士生的工作。
那么他们也是对于瘦素抵抗和瘦素的作用有非常强的兴趣，然后也对瘦素的研究发展有非常强的不满。
在过去的20年间，几乎所有瘦素和肥胖的研究，可能的机制都被测试过了，无果。那么杰和克瑞斯就准备另辟蹊径，他们把重点和注意力放在了瘦素和糖尿病的关系上。
这是一个鲜有人做的方向，很少但是非常的惊人。
惊人在哪儿呢？差不多8年前的时候，在美国的西南医学中心RogerUnger教授的实验室，科学家偶然之间发现了一个现象。
他们发现，在胰岛素完全缺失的I型糖尿病的动物模型当中，瘦素可以很好的治愈和回转糖尿病，以及糖尿病相关的代谢综合征，而不需要胰岛素的存在。
这是一个颠覆性的发现，直接就改变了我们以前将近100年对于糖尿病的认知。
我们以前认为胰岛素是唯一的可以治疗I型糖尿病的药物，但是现在瘦素出来了，它可以非常完美的治疗I型糖尿病。
更惊人的还在后面，该实验室的另外一个同事做了一个很简单的实验。他只把10%，也就是十分之一的瘦素的量，非常特异性的注射到I型糖尿病小鼠的大脑里面，他发现I型糖尿病完全被治好了。
那么大家想一想，这说明什么问题？实际上可能是两个问题。
第一，大脑实际上是治疗糖尿病的最重要的一个靶点；第二，在大脑当中会存在着一些介导了瘦素功能，从而用于调节血糖的神经元。
所以鉴于此呢，克瑞斯和杰就着手来研究这一现象。
他们首先是利用一种化合物，它可以用来特异性地杀掉小鼠体内的产生胰岛素的β细胞，从而诱导I型糖尿病。
然后基于这个模型，他们做了大量的无差异化的分析，看看到底大脑当中有哪些地方发生了变化。
他们看到，实际上在大脑当中有一个区间，我们称为是下丘脑——一个非常小的在进化当中有着很重要功能的这么一个区间，有可能是这个靶点。
而且他们更进一步发现，在下丘脑的最底端的弓状核发生了巨大的变化。
在弓状核当中有两类非常重要的神经元，一类我们把它称为是AgRP（刺鼠基因相关蛋白）神经元；另外一类是POMC（前阿黑皮素）神经元。
这两类神经元实际上是起到一个完全相反的作用。
AgRP神经元分泌三种神经递质——AgRP（刺鼠基因相关蛋白）、NPY（神经肽Y）还有抑制性的神经递质GABA（γ-氨基丁酸），它的兴奋实际上是在促进摄食。
如果在成年的小鼠当中，把AgRP神经元去除的话，小鼠在五天之内就会被饿死，即便是有食物，它也不会吃。
那么恰恰相反的呢，POMC是用来反向的来调节体重和摄食以及能量平衡的。
如果把POMC的基因敲掉，或者说是把POMC的神经元给去除掉，那么动物就会发生非常严重的肥胖，人也是同样的。
那么在这个过程当中，克瑞斯和杰就假设AgRP有可能是一个重要的靶点。
他们首先做了这么一个实验，利用光遗传学的办法，把对光敏感性的离子通道特异性的表达在了小鼠的AgRP神经元当中。
他们同时又给小鼠装入了一套可以导光的光纤系统，在理想的状态下，就可以用光——这种蓝色的光来控制神经元的兴奋。
他们就发现，当光开启的时候，小老鼠就在不停地吃。尽管这是一只吃饱了正准备睡着的老鼠，只要光起来了，它就会在不停地饮食。你可以不停地刺激这只小老鼠，它会不停地吃几个小时。
那么也就是说，AgRP神经元是一套非常重要的调节摄食的神经元。
而且我们也知道，在I型糖尿病当中有很明显的三多一少——多饮、多食、多尿、体重减轻，其中多食也是类似这么一种现象。
所以鉴于此呢，他们就在想，是不是AgRP神经元会介导瘦素对于体重还有糖尿病的调节？
他们采用了比较新的一个系统——CRISPR（CRISPR基因编辑技术），特异性的敲掉瘦素的受体。他们在想，如果说我们的假设是对的，那么这种敲除就会导致非常严重的肥胖和糖尿病。
从这张图我们可以看到，当把瘦素的受体特异性的在AgRP神经元当中敲掉之后，那么小老鼠就发展了非常严重的肥胖，展现出增加的摄食、降低的能量代谢以及升高的血糖。
也就是说，它们发生了非常严重的肥胖和糖尿病。
这个实验结果也就第一次表明了，AgRP神经元实际上是我们寻找了20多年找不着的，那一类介导瘦素功能的神经元。
那么如果这个理论是对的话，是不是说瘦素抵抗也是发生在这一类的神经元之上呢？克瑞斯和杰又做了进一步的实验，他们在这一类特异性敲除的小鼠身上注射外源性的瘦素。
他们发现，对于正常的小鼠来说，瘦素可以显著的降低体重、减少摄食。但是一旦把瘦素的受体从AgRP神经元当中敲除掉之后，这一功能就没有了。
也就说明，瘦素抵抗实际上就是发生在AgRP神经元之上。
那么刚才我们给大家介绍了另外一个非常惊人的发现，就是瘦素对于I型糖尿病的治疗效果。
他们又进一步的重复了这一实验，发现对于正常的小老鼠来说，瘦素的注射可以在1-2天之内，把小老鼠的血糖从500降到100多（mg/dl）。
那么，如果把AgRP神经元上面的瘦素受体敲除掉之后，这一反应就被彻底的抹掉了。也就证明了瘦素是通过来影响AgRP神经元的活性，来起到了治疗糖尿病的这么一种功能。
他们又设计了许多的遗传的和分子的方案，进一步的探讨了瘦素在AgRP神经元之内的分子机制。
简单来说呢，他们发现了两点。
第一，瘦素可以通过开放对于ATP敏感性的钾离子通道，来抑制AgRP神经元的活性；同时瘦素还可以增加一种抑制性的受体 GABA，我们说是γ-氨基丁酸，来从另外一个层面上调节摄食，抑制AgRP神经元的功能。
那么这些发现不仅是让我们第一次知道了，瘦素具体的神经靶点还有分子生物学机制，也提供了一个非常漂亮的靶点，让我们可以来进一步的了解代谢，了解肠道菌群，了解许许多多跟代谢疾病相关的过程。
所以我就想用这个例子，来跟大家分享一下，我们理解的神经代谢是一个什么样的概念。当然，我们认为这只是一个开始，还有无数的机会等着我们去探索。
最后，我想再次感谢肠道大会以及热心肠先生给我这么一次机会，谢谢大家！
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